Fleming e o acidente que mudou a medicina
Fleming, bacteriologista, testava extratos em placas de Petri. Deixou placas contaminadas por um fungo do gênero Penicillium antes de descartá-las. Ao observá-las percebeu: ao redor do fungo, as bactérias não cresciam.
O fungo havia produzido uma substância que interferia na cinética de crescimento bacteriano. Esse fenômeno reflete a competição evolutiva natural entre fungos e bactérias por alimento no ambiente.
O anel betalactâmico e a PBP
A parede bacteriana é uma rede polimérica de peptidoglicano, formada por cadeias de N-acetilglicosamina (NAG) e ácido N-acetilmurâmico (NAM) conectadas por ligações glicosídicas paralelas e ligações peptídicas transversas. Essas ligações cruzadas são o que dão rigidez à parede.
A enzima responsável por fazer essas ligações cruzadas é a transpeptidase, que foi chamada de PBP (Proteína Ligadora de Penicilina) porque foi identificada como alvo da penicilina antes de sua função ser completamente elucidada.
Por que as penicilinas clássicas falham nas Gram−
A membrana externa das Gram− é revestida de LPS (lipopolissacarídeo), também chamado de pirógeno. O LPS ativa receptores TLR que reconhecem padrões moleculares de patógenos, desencadeando resposta imune intensa.
Em infecções graves por Gram−, a liberação massiva de LPS pode provocar uma tempestade de citocinas, vasodilatação exagerada, abertura de fenestrações endoteliais e queda da pressão oncótica. Resultado: choque séptico distributivo.
As penicilinas — da G à piperacilina
Cristalina (G)
Procaína
Benzatina (Benzetacil)
+ Tazobactam
Quem mata quem — o mapa das penicilinas
| Agente / Grupo | Pen. G / V | Amox / Amp | Oxacilina | Pip-Tazo |
|---|---|---|---|---|
| Streptococcus spp. | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ |
| S. aureus (MSSA) | ✗ | ± | ✓ primeira linha | ✓ |
| MRSA / ORSA | ✗ | ✗ | ✗ | ✗ (todos β-lac) |
| Treponema pallidum | ✓✓ ouro | ✓ | ± | ✓ |
| E. coli / Klebsiella | ✗ | ± (resist.) | ✗ | ✓ |
| Pseudomonas | ✗ | ✗ | ✗ | ✓ (pip-tazo) |
| Bacteroides fragilis (anaeróbio) | ✗ | ✗ | ✗ | ✓ |
| Clostridium difficile | ✗ | ✗ | ✗ | ✗ (classe específica) |
Como as bactérias escapam dos betalactâmicos
O antibiótico funciona como uma "bomba nuclear": elimina 99,99% da população bacteriana. Os 0,01% que sobrevivem carregam alguma vantagem adaptativa. Seus descendentes herdam e amplificam essa vantagem. Doses repetidas selecionam progressivamente cepas mais resistentes.
Nas bactérias da pele (S. aureus), que estão em contato frequente com antibióticos usados na população, esse processo é particularmente intenso.
Enzimas que destroem o anel betalactâmico. O antibiótico é inativado antes de chegar à PBP. Produzidas especialmente por estafilococos (comensais da pele). Versões de espectro ampliado (ESBL) destroem também cefalosporinas.
Mutação de um único aminoácido na PBP impede a ligação do antibiótico. MRSA possui PBP2a (PBP modificada) que não se liga a nenhum betalactâmico. Resistência a toda a classe.
Bactérias Gram− podem modificar ou reduzir as porinas, impedindo a entrada do antibiótico. O antibiótico nunca chega à PBP. Mecanismo importante em Pseudomonas aeruginosa.
A resposta humana às betalactamases
Inibidores de betalactamase são moléculas sem atividade antimicrobiana própria. Funcionam como "substratos de sacrifício": se ligam às betalactamases bacterianas, inativando-as, e assim protegem o antibiótico parceiro para que ele chegue intacto à PBP.
São sempre usados em combinação com uma penicilina:
| Combinação | Inibidor | Via | Uso principal |
|---|---|---|---|
| Amoxicilina + Clavulanato | Ácido clavulânico | Oral / EV | Infecções respiratórias, pele, ITU comunitária |
| Ampicilina + Sulbactam | Sulbactam | EV | Infecções hospitalares moderadas |
| Piperacilina + Tazobactam | Tazobactam | EV | Gram− graves, Pseudomonas, infecções abdominais |
Raciocínio clínico — o que o professor quer na prova
Infecção de pele / celulite / foliculite: pensar em S. aureus e Streptococcus. Primeira escolha: oxacilina EV (internado) ou cefalexina oral (ambulatório). Não presuma MRSA sem fator de risco.
Amigdalite estreptocócica com febre: Streptococcus pyogenes. Penicilina benzatina IM dose única ou amoxicilina 10 dias oral. Não usar cloranfenicol, não usar amoxicilina-clavulanato (superdimensionado).
ITU comunitária sem complicação: E. coli na maioria. Amoxicilina simples ou amoxicilina + clavulanato em recorrências.
Sífilis primária: benzilpenicilina benzatina 2.400.000 UI IM. Dose única. Retorno em 3 meses para VDRL (queda de dois títulos = cura).
Neurossífilis / sífilis gestacional / neonatal: benzilpenicilina cristalina EV. Internação.
Peritonite por ruptura de alça: cobertura para Enterobacteriaceae + anaeróbios. Piperacilina-tazobactam ou carbapenêmico (próxima parte).
O que sair sabendo desta parte
- Ligam-se à PBP (transpeptidase) e bloqueiam a transpeptidação do peptidoglicano
- Parede bacteriana fragiliza, autolisinas a destroem, bactéria lisa
- Bactericida (não bacteriostático)
- Seguro na gestação: humanos não têm PBP
- Cristalina: EV, pico alto, neurossífilis / sífilis grave
- Procaína: IM, depósito 24h
- Benzatina: IM, depósito 7+ dias, sífilis primária (dose única)
- Betalactamases: destroem o anel → resolvido com inibidores (clavulanato, sulbactam, tazobactam)
- Alteração da PBP (PBP2a = MRSA): toda a classe falha → vancomicina
- Redução/alteração de porinas: antibiótico não entra na Gram−
- Pen. G: Gram+, Treponema (jamais adquiriu resistência)
- Amoxicilina / Ampicilina: + algumas Gram− (E. coli básica)
- Oxacilina: MSSA (inativa contra MRSA/ORSA) — infecções de pele hospitalares
- Amox + clavulanato: + produtores de betalactamase simples
- Pip-tazo: espectro muito amplo, Pseudomonas, anaeróbios