Do salgueiro de 1899 ao Celebra dos anos 2000: a história, o mecanismo, as duas COX, os usos clínicos e as armadilhas que matam paciente no plantão. Em uma página só.
Quando bate o joelho na quina, quando tem cólica, quando dá febre, quando coagula, quando o estômago se autodigere, quando o paciente infarta — em todos esses momentos existe uma só cascata bioquímica trabalhando: o ácido araquidônico virando prostaglandinas via cicloxigenase.
Os AINEs (anti-inflamatórios não esteroidais) atuam nessa cascata. Naproxeno, cetoprofeno, ibuprofeno, celecoxibe, nimesulida, paracetamol, dipirona, ácido acetilsalicílico, meloxicam, piroxicam, tenoxicam — todos batem aqui.
Em pronto-socorro, é raro um paciente sair sem algum medicamento que afete essa cascata, direta ou indiretamente. Dominar o mecanismo da COX é dominar boa parte da prescrição clínica do dia a dia — e quase todas as pegadinhas de prova de farmacologia.
A membrana celular guarda um fosfolipídio especial. Quando a célula é lesada, ele é liberado e vira o substrato da farmacologia inteira da inflamação.
Os fármacos não produzem efeitos novos no corpo. Eles só modulam mecanismos que já existem. Ao desligar a COX, o AINE desliga simultaneamente tudo que dependia dela — inclusive funções fisiológicas vitais, como a proteção gástrica e a função plaquetária.
A diferença entre as duas isoformas é a base de tudo: efeito terapêutico, efeito adverso, escolha do fármaco para o paciente cardiopata, para o nefropata, para o gastrite crônico.
Está ligada o tempo todo. Mantém funções vitais e basais: produção de muco e bicarbonato gástrico, tromboxano plaquetário (coagulação), perfusão glomerular. Inibir COX-1 = úlcera + sangramento + lesão renal.
Quase ausente em repouso. Ativada por interleucina-1β e IL-6 via NF-κB quando há lesão. Produz as prostaglandinas da dor, febre e edema. Inibir COX-2 = anti-inflamatório, antitérmico, analgésico.
Existe uma exceção crucial: no endotélio vascular, quem é constitutiva é a COX-2, não a COX-1. O endotélio usa COX-2 para produzir prostaciclina (PGI2), que é anticoagulante e vasodilatadora. Quando a Pfizer lançou o celecoxibe (Celebra), inibidor seletivo de COX-2, desligou junto a proteção endotelial. Pacientes cardiopatas começaram a infartar e a ter AVC. O rofecoxibe (Vioxx) foi retirado do mercado em 2004 por essa razão.
A história dos AINEs é a história de cada classe tentando consertar o erro da anterior. Acidez → ulcera → tromboxano → infarto → e o ciclo recomeça.
Para tentar resolver o problema gástrico dos AINEs sem mexer no mercado da Aspirina, a Pfizer criou um análogo sintético da PGE2 — o misoprostol, vendido como Citotec. Seria tomado junto ao AINE para "repor" a prostaglandina protetora. Funcionou. Mas a PGE2 também contrai o útero gravídico, e o medicamento virou sinônimo de aborto. No Brasil, o uso é hospitalar e regulamentado — Citotec contrabandeado do Paraguai virou problema de saúde pública nos anos 90.
Existe uma confusão clássica entre alunos: "AINE é analgésico". Tecnicamente, não. AINE é um dessensibilizador do nervo da dor. A diferença muda a forma de pensar o medicamento.
A prostaglandina liga-se a receptores prostanoides no neurônio sensitivo. Isso ativa proteína Gs → aumenta AMPc → fosforila e facilita a abertura de canais de sódio voltagem-independentes. Resultado: o limiar de despolarização cai. Um estímulo que normalmente não doeria — um toque, um vento, o próprio edema comprimindo o tecido — agora dispara dor. Esse fenômeno chama-se alodinia.
Se você tomar uma dose altíssima de AINE e enfiar uma agulha no dedo, vai doer igual. O AINE não muda a dinâmica do neurônio da dor. O que ele faz é remover o agente sensibilizante (a prostaglandina). Em dor sem inflamação, o efeito é mínimo. Em dor inflamatória (joelho batido, cólica, dente), o efeito é dramático.
O analgésico real é o opioide: abre canais de potássio no neurônio, hiperpolariza a célula, e o nervo simplesmente não consegue mais responder ao estímulo. Mecanismo diferente, resultado diferente.
A febre é mecanismo imunológico ancestral. Mas, na medicina moderna, o porto-e-porto diz: o ganho clínico não compensa o desconforto. Tratamos.
O paracetamol e a dipirona têm uma peculiaridade: são ótimos antitérmicos, mas péssimos anti-inflamatórios. Por quê? Porque atuam preferencialmente numa isoforma da cicloxigenase encontrada no hipotálamo — algumas literaturas chamam de COX-3. Ela é, na verdade, uma variante por splicing alternativo da COX-1, restrita ao SNC. A ciência ainda não bateu o martelo sobre o nome, mas o efeito clínico é claro:
Paracetamol e dipirona têm equivalência antitérmica. Mas a dipirona é superior contra febre como sintoma — mialgia, cefaleia, artralgia que acompanham a febre — porque possui um efeito analgésico central próprio, atuando também em receptores opioidérgicos e canabinoides. Por isso o paciente diz "tomei dipirona e me senti melhor inteiro", não só sem febre.
Os livros americanos clássicos (Goodman & Gilman, Katzung) não falam de dipirona — ela é banida nos EUA por risco de agranulocitose, mas é amplamente usada no Brasil. Pesquise para a próxima aula: dipirona, paracetamol, agranulocitose, hepatotoxicidade, N-acetilcisteína. Você vai prescrever dipirona a vida inteira. Conheça-a.
Todos os AINEs inibem a COX de forma reversível — exceto um. O AAS acetila quimicamente a enzima, inutilizando-a para sempre. Como a plaqueta não tem núcleo, não pode produzir nova COX. Resultado: efeito antiplaquetário de uma única dose dura uma semana inteira.
A escolha do AINE para o seu paciente depende do perfil dele. Mais COX-1 = mais cardio-protetor e mais gastro-lesivo. Mais COX-2 = menos gástrico, mais cardio-agressivo.
Evitar coxibes (celecoxibe, etoricoxibe) e diclofenaco em uso crônico. Preferir naproxeno — é o de menor risco cardiovascular entre os AINEs não-seletivos. AAS em dose baixa pode ser mantido.
Evitar AAS e indometacina. Se AINE for indispensável, preferir coxib + inibidor de bomba de prótons. Cetoprofeno e diclofenaco são intermediários.
Apenas paracetamol ou dipirona. AAS e demais AINEs estão proibidos — comprometem a função plaquetária e a perfusão renal, agravando complicações hemorrágicas e LRA.
Idealmente, evitar AINEs. Eles reduzem a prostaciclina da arteríola aferente → vasoconstrição → cai TFG. Uso crônico contribui para LRA aguda e DRC. Se imprescindível: menor dose, menor tempo.
Não existe AINE perfeito. Inibir COX-1 protege o coração (antiagregação) mas agride o estômago. Inibir COX-2 poupa o estômago, mas tira a proteção endotelial e aumenta risco trombótico. É trade-off farmacológico permanente — escolha sempre baseada no paciente, não em moda terapêutica.
Memorizar efeito adverso de AINE não é decoreba. É consequência mecânica de cada COX bloqueada.
| Sistema | Efeito adverso | Mecanismo |
|---|---|---|
| Gástrico | Gastrite, úlcera, HDA | ↓ PGE2 → ↓ muco e bicarbonato (COX-1) |
| Renal | LRA, edema, hipertensão, hipercalemia | ↓ prostaciclina da arteríula aferente → ↓ TFG (COX-1 + COX-2) |
| Cardiovascular | IAM, AVC, trombose | ↓ PGI2 endotelial sem compensar tromboxano (coxibes) |
| Hematológico | Sangramento, equimose | ↓ tromboxano plaquetário — irreversível com AAS |
| Hepático | Hepatite, hepatotoxicidade | Idiossincrática (nimesulida, diclofenaco) ou dose-dependente (paracetamol) |
| Respiratório | Broncoespasmo (AINE-induzido) | ↑ leucotrienos pela via LOX (desvio do substrato) |
| Hematológico raro | Agranulocitose | Dipirona — idiossincrática, mecanismo imunológico |
Pacientes com asma + polipose nasal + sensibilidade a AAS formam a tríade de Samter. Ao inibir a COX, o ácido araquidônico é desviado para a via LOX, produzindo excesso de leucotrienos → broncoespasmo grave, às vezes fatal. Pode acontecer com qualquer AINE não-seletivo.
Crianças com infecção viral (especialmente varicela e influenza) tratadas com AAS podem desenvolver encefalopatia aguda + esteatose hepática — a Síndrome de Reye. Mortalidade até 30%. O mecanismo envolve disfunção mitocondrial induzida pelo salicilato.
Em hipovolemia, o rim depende criticamente das prostaglandinas vasodilatadoras para manter perfusão glomerular. Tomar AINE nessa situação tira a única compensação → queda abrupta da TFG → LRA pré-renal. Idosos, vômito, diarreia, jejum prolongado, anestesia recente — todos cenários de risco.
Se você esquecer tudo o resto deste guia, leve estes doze. É a destilação final.
Esse guia faz parte da biblioteca clínica do MedCaju — questões comentadas, simuladores e mapas mentais para residência.
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