Mecanismos ilustrados, contraindicações absolutas, fluxo de decisão e game de escolha clínica.
Resumo organizado por Igor Sabino para o MedCaju.
Feito com base em aula oral da Professora Dra. Mayara Ladeira Coelho e complementado com insights, livros e diretrizes atuais a respeito do tema.
Teoria monoaminérgica5 classes + exemplosContraindicações absolutasGame clínico interativo
3+
semanas de latênciainforme sempre ao paciente antes de iniciar
01
A base biológica da depressão
Conceito fundamental: depressão não é fraqueza nem escolha. Existe um desequilíbrio mensurável nos sistemas de neurotransmissores que sustentam humor, sono, prazer e cognição. O mesmo paciente que precisaria de insulina para o pâncreas precisa de apoio farmacológico para o cérebro.
// Sinapse monoaminérgica — como funciona a transmissão
A bomba de recaptação (SERT) recolhe o transmissor da fenda. Os antidepressivos agem bloqueando essa bomba ou modulando os receptores.
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Serotonina (5-HT)
Regula humor, sono, apetite e libido. Chama-se o "transmissor da serenidade". Sua deficiência gera ansiedade, insônia e humor deprimido.
Falta → depressão + ansiedade
💚
Noradrenalina (NA)
Controla alerta, energia, concentração e resposta ao estresse. Sua baixa produz fadiga, falta de foco e anedonia motora.
Falta → letargia + dificuldade de foco
💜
Dopamina (DA)
Circuito de recompensa e prazer. A anedonia, incapacidade de sentir prazer, é a marca da hipofunção dopaminérgica na depressão.
Falta → anedonia + tabagismo
// Os dois fatores que explicam a depressão monoaminérgica
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Questões de neurobiologia e farmacologia no MedCaju.
Dentro do neurônio pré-sináptico, depois que a serotonina ou a noradrenalina realiza sua função e é recaptada pela bomba, ela precisa ser destruída para ser reciclada. Quem faz isso é a enzima MAO (monoaminaoxidase). Os IMAO bloqueiam essa enzima de forma irreversível, impedindo a degradação. Resultado: os transmissores se acumulam em quantidades muito maiores dentro do neurônio e na fenda sináptica.
O problema é que a MAO também degrada a tiramina, uma amina presente em alimentos como queijo curado, vinho tinto e embutidos. Com a MAO inibida, a tiramina se acumula no sangue, libera noradrenalina em excesso e causa crise hipertensiva grave. Por isso a restrição alimentar é absoluta. Da mesma forma, combinar IMAO com qualquer outro serotoninérgico leva a um excesso de serotonina que o organismo não consegue controlar, gerando a temida Síndrome Serotoninérgica.
// Diagrama: IMAO bloqueia a MAO
Fenelzina / Tranilcipromina
IMAO irreversíveis clássicos
IMAO
Inibem irreversivelmente a MAO, acumulando serotonina, dopamina e noradrenalina. Eficazes, mas com interações alimentares e medicamentosas gravíssimas.
Crise HAS c/ tiraminaWashout 14 diasUso muito restrito hoje
Moclobemida
RIMA — reversível e seletivo MAO-A
RIMA
Versão reversível. Menos interações alimentares que os clássicos, mas ainda exige cuidado com associações serotoninérgicas e opioides.
Menor risco que IMAO clássicoNão combinar c/ ISRS
⛔ Contraindicações Absolutas — IMAO
Combinação com qualquer antidepressivo serotoninérgico: Síndrome Serotoninérgica fatal. Meperidina: convulsões + SS. Alimentos ricos em tiramina: crise hipertensiva grave. Washout obrigatório de 14 dias antes de trocar por outro AD — exceto após fluoxetina: 5 semanas.
// Como o ADT age
Os tricíclicos bloqueiam a bomba de recaptação de serotonina (SERT) e de noradrenalina (NET) simultaneamente, aumentando a disponibilidade de ambos na fenda sináptica. Até aí, efeito antidepressivo desejável. O problema é que eles não param por aí: também bloqueiam receptores muscarínicos M1 (causando boca seca, retenção urinária, constipação e visão turva), receptores alfa-1 adrenérgicos (causando hipotensão ortostática, risco de queda) e receptores histaminérgicos H1 (causando sedação intensa e ganho de peso).
O bloqueio dos canais de sódio cardíacos é o mais perigoso: alarga o intervalo QT no ECG e predispõe a arritmias graves, especialmente em cardiopatas e em superdosagem. Por isso, o paciente que tomar ADT em tentativa de suicídio corre risco de morte por arritmia. É um dos motivos pelos quais os tricíclicos foram amplamente substituídos pelos ISRS na rotina clínica.
Tricíclico clássico com forte ação anticolinérgica. Em doses baixas tem papel relevante em dor crônica e enxaqueca. Em doses antidepressivas: sedação intensa, ganho de peso, boca seca.
Dor neuropática baixa doseEvitar idosos (Beers)Risco QT
Imipramina / Clomipramina
Tricíclicos
ADT
Clomipramina tem maior ação serotoninérgica, ainda usada no TOC. Imipramina tem indicação em enurese noturna infantil. Ambos com perfil cardíaco desfavorável.
Clomipramina → TOCHipotensão ortostática
⛔ Contraindicações Absolutas — ADT
IAM recente e bloqueios de condução cardíaca: arritmia fatal. Glaucoma de ângulo fechado: midríase por bloqueio muscarínico. Retenção urinária ativa. IMAO simultâneo: síndrome serotoninérgica. Em idosos: critérios de Beers — risco de quedas e confusão.
// Como o ISRS age
O ISRS faz uma coisa só, e faz bem: bloqueia especificamente a bomba de recaptação de serotonina (SERT), sem tocar nos receptores muscarínicos, adrenérgicos ou histaminérgicos. Isso explica por que o perfil de efeitos adversos é muito mais limpo do que o dos ADT.
Quando a bomba é bloqueada, a serotonina liberada na fenda sináptica fica acumulada ali por mais tempo, potencializando o sinal nos receptores pós-sinápticos. O efeito antidepressivo, porém, não é imediato: o cérebro precisa de semanas para regular de forma descendente os autorreceptores e ajustar sua sensibilidade, processo que explica a latência mínima de 3 semanas.
O problema dos ISRS é que a serotonina não age apenas no humor: ela também age no trato GI (via receptores 5-HT3, causando náusea e diarreia nos primeiros dias), no eixo hipotalâmico-hipofisário e nos receptores 5-HT2C (afetando apetite e função sexual). Disfunção sexual e insônia inicial são os efeitos adversos mais relatados e precisam ser antecipados ao paciente.
// Diagrama: ISRS — bloqueio seletivo do SERT
Por que é a primeira linha? Seletividade pelo SERT significa ausência de bloqueio muscarínico, adrenérgico e histaminérgico. Perfil de efeitos adversos muito mais limpo que ADT e IMAO. Efeitos GI e disfunção sexual são transitórios ou manejáveis.
Sertralina
Zoloft · perfil mais versátil
ISRS
Mais prescrito mundialmente. Evidência sólida em depressão, ansiedade, TEPT, TOC e TDPM. Segura em cardiopatas e gestantes (com avaliação).
Gestação (mais dados)Cardiopatas1ª linha geral
Escitalopram
Lexapro · maior seletividade
ISRS
Enantiômero ativo do citalopram, com ainda maior seletividade. Melhor relação eficácia-tolerabilidade nos estudos comparativos. Boa opção em idosos.
Alta seletividadeIdososQT em dose alta
Fluoxetina
Prozac · meia-vida longa
ISRS
Meia-vida de até 6 semanas (com metabólito norfluoxetina). Tolerante a doses irregulares. Desvantagem: washout de 5 semanas antes de IMAO.
Uso simultâneo com IMAO: Síndrome Serotoninérgica. Paroxetina na gestação: malformação cardíaca fetal (CIV). Citalopram em doses altas com QT longo congênito: Torsades de Pointes.
// Como o IRSN age
Os IRSN bloqueiam simultaneamente a bomba de recaptação de serotonina (SERT) e a de noradrenalina (NET), potencializando os dois sistemas. Essa dupla ação explica por que funcionam melhor do que ISRS em alguns perfis: pacientes com fadiga marcante, dor crônica ou déficit de concentração se beneficiam da componente noradrenérgica.
A noradrenalina age nas vias descendentes de modulação da dor na medula espinhal, o que confere aos IRSN uma propriedade analgésica central — daí as indicações formais da duloxetina para fibromialgia, polineuropatia diabética e dor lombar crônica. A venlafaxina é dose-dependente: em doses baixas se comporta quase como ISRS; a ação noradrenérgica só emerge em doses mais altas.
O principal efeito adverso cardiovascular é a elevação discreta da pressão arterial, especialmente com venlafaxina em doses altas. É importante monitorar a PA durante o tratamento.
// Diagrama: IRSN — bloqueio duplo SERT + NET
Duloxetina
Cymbalta · dor neuropática
IRSN
Referência quando há comorbidade de dor crônica, fibromialgia ou polineuropatia diabética. Indicada também em incontinência urinária de esforço. Metabolização hepática CYP1A2.
Dor neuropáticaFibromialgiaHepatopata grave: CIGlaucoma ângulo fechado
Venlafaxina
Efexor · dose-dependente
IRSN
Baixas doses: ação predominantemente serotoninérgica. Doses maiores: ação noradrenérgica emerge. Boa resposta em ansiedade generalizada e depressão com fadiga.
Ansiedade generalizadaHAS em doses altas
⛔ Contraindicações Absolutas — IRSN
IMAO simultâneo: Síndrome Serotoninérgica. Duloxetina: contraindicada em hepatopatia grave e glaucoma de ângulo fechado. Venlafaxina: cautela máxima em hipertensos não controlados.
// Como os atípicos agem — cada um diferente
Os antidepressivos atípicos não compartilham um mecanismo único: cada um tem um perfil receptor singular que define seu nicho clínico.
Mirtazapina (NaSSA): em vez de bloquear a bomba de recaptação, ela bloqueia os autorreceptores alfa-2 pré-sinápticos. Esses receptores funcionam como "freio" na liberação de serotonina e noradrenalina. Ao bloqueá-los, a mirtazapina retira o freio, aumentando a liberação indireta de ambos. Também bloqueia receptores 5-HT2 e 5-HT3 (menos efeitos GI e disfunção sexual) e H1 fortemente (sedação e estímulo de apetite, excelente em idosos inapetentes e insones).
Bupropiona (NDRI): bloqueia a recaptação de dopamina e noradrenalina, sem tocar na serotonina. Por isso não causa disfunção sexual e funciona bem em tabagismo (o craving por nicotina envolve o sistema dopaminérgico). A dopamina também explica seu efeito ativador, que pode causar insônia se tomada à noite. O risco de convulsão é o mais relevante e é dose-dependente.
Trazodona (SARI): é um antagonista do receptor 5-HT2A com inibição muito fraca do SERT. Em doses antidepressivas completas o efeito é modesto; em doses baixas, o bloqueio 5-HT2A confere um efeito hipnótico relevante. É muito usada como adjuvante noturno para insônia ou para reverter disfunção sexual induzida por ISRS.
Vortioxetina (multimodal): combina inibição do SERT com ação direta em pelo menos cinco subtipos de receptores 5-HT, ora como agonista, ora como antagonista. O resultado clínico é uma melhora da cognição e da memória que vai além do efeito antidepressivo clássico, distinguindo-a dos ISRS convencionais.
Esketamina (antagonista NMDA): mecanismo completamente diferente de todos os outros. Age nos receptores NMDA do glutamato, o principal neurotransmissor excitatório do cérebro. Isso modula a plasticidade sináptica de forma muito rápida, produzindo efeito antidepressivo em horas a dias em vez de semanas. Por isso é reservada para depressão resistente ao tratamento, em ambiente supervisionado.
Regra prática: ao ver um paciente com perfil específico (insônia severa, tabagismo, dor crônica, DRT, disfunção cognitiva), pense nos atípicos antes de escolher o segundo ISRS.
Mirtazapina
Remeron · NaSSA
NaSSA
Bloqueia alfa-2 pré-sináptico (↑ liberação de 5-HT e NA) + 5-HT2/3 + H1. Sedação e ganho de peso são consequências do bloqueio H1. Sem disfunção sexual.
Idosos c/ inapetênciaInsôniaSem disfunção sexualGanho de peso
Bupropiona
Wellbutrin / Zyban · NDRI
NDRI
Inibe recaptação de DA e NA. Sem ação serotoninérgica, logo sem disfunção sexual. Ativadora (nunca dar à noite). Única indicada para cessação do tabagismo como antidepressivo.
TabagismoSem disfunção sexualEPILEPSIA: CI absolutaBulimia: CI absoluta
Trazodona
Sideril · SARI
SARI
Antagonismo 5-HT2A + inibição fraca do SERT. Em doses baixas: efeito hipnótico potente. Adjuvante para insônia e para reverter disfunção sexual de ISRS.
Insônia refratáriaAdjuvante ISRSSedação intensa
Vortioxetina
Brintellix · multimodal
Multimodal
Inibe SERT + agonista/antagonista em múltiplos subtipos de receptor 5-HT (1A, 1B, 1D, 3, 7). Melhora cognitiva robusta além do efeito antidepressivo.
Disfunção cognitivaBoa tolerabilidade
Esketamina
Spravato · spray nasal
NMDA
Antagonismo de receptores NMDA (glutamatérgicos). Mecanismo completamente diferente. Ação em horas. Uso supervisionado exclusivo para DRT.
DRT (resposta rápida)Psicose ativa: CIAneurisma cerebral: CIHAS grave: CI
⛔ Contraindicações Absolutas — Atípicos
Bupropiona: epilepsia (qualquer tipo), bulimia e anorexia nervosa ativas. Esketamina: psicose ativa, aneurisma ou malformação arteriovenosa cerebrovascular, HAS grave sem controle. Trazodona + IMAO: contraindicados simultaneamente.
Domine as classes nos exercícios.
Questões de farmacologia clínica separadas por mecanismo no MedCaju.
Confirmar diagnóstico (mín. 2 semanas de sintomas com prejuízo funcional)Excluir hipotireoidismo, anemia, uso de substâncias e outras causas orgânicas
Pesquisar uso atual ou recente de IMAOSe sim: washout 14 dias antes de qualquer AD (5 semanas após fluoxetina)
Perguntar sobre epilepsia ou histórico de convulsõesSe sim: contraindicar bupropiona e ter cautela com ADT em altas doses
Perguntar sobre gestação atual ou planejadaSe grávida: evitar paroxetina; preferir sertralina com avaliação risco-benefício
Verificar histórico cardíaco (IAM, arritmia, QT longo)Se sim: evitar ADT; preferir sertralina ou escitalopram; cuidado com citalopram em alta dose
Verificar glaucoma de ângulo fechadoContraindicação para ADT e duloxetina pelo efeito midriático
Pesquisar bulimia ou anorexia nervosa ativaContraindicação absoluta para bupropiona (risco de convulsão muito elevado)
Checar função hepática (ALT/AST)Duloxetina contraindicada em hepatopatia grave; todos os AD metabolizados hepaticamente
Orientar sobre latência de 3 semanas e não abandonar o tratamentoPaciente deve saber que efeitos adversos aparecem antes do benefício terapêutico
Fármaco/Classe
Contraindicação Absoluta
Motivo
IMAO + qualquer AD
ABSOLUTAAssociação simultânea
Síndrome Serotoninérgica fatal
IMAO + tiramina
ABSOLUTAQueijo, vinho, embutidos
Crise hipertensiva grave
ADT (todos)
ABSOLUTAIAM recente, bloqueio de condução, glaucoma
Arritmia fatal, fechamento angular
Bupropiona
ABSOLUTAEpilepsia, bulimia/anorexia ativa
Reduz limiar convulsivo significativamente
Paroxetina
ABSOLUTAGestação (1º trimestre esp.)
Malformação cardíaca fetal (CIV)
Duloxetina
ABSOLUTAHepatopatia grave, glaucoma
Hepatotoxicidade; midríase c/ fechamento angular
Esketamina
ABSOLUTAPsicose ativa, aneurisma, HAS grave
Surto psicótico; ruptura por elevação de PA
Citalopram alta dose
ABSOLUTAQT longo + QT-prolongadores
Torsades de Pointes (dose-dependente)
⚡ Síndrome Serotoninérgica — reconhecer: tríade de alterações autonômicas (hipertermia, taquicardia, diaforese), neuromusculares (tremor, clônus, hiperreflexia, rigidez) e mentais (agitação, confusão). IMAO + ISRS é o cenário mais grave. Qualquer combinação de dois serotoninérgicos eleva o risco.
Contraindicações caem em prova.
Questões focadas em condutas seguras e contraindicações absolutas.
Como funciona: para cada caso clínico, escolha a melhor conduta. Resposta imediata com explicação completa. Treine o raciocínio de prescrição antes da prova.
Sertralina ou escitalopram. Iniciar com dose baixa e titular gradualmente.
1ª linha: sertralina ou escitalopram
5
Orientar sobre latência e marcar retorno
"Os primeiros dias podem trazer enjoo ou agitação, isso passa. O benefício do humor demora no mínimo 3 semanas. Não abandone antes disso." Marcar retorno em 4 a 6 semanas.
Latência mínima: 3 semanasRetorno: 4 a 6 semanas
6
Avaliar resposta e decidir
Resposta parcial: titular dose. Ausência: verificar adesão e trocar de classe. Dois ensaios adequados sem resposta = DRT.
DRT → esketamina intranasal supervisionadaPotencialização: lítio ou antipsicótico atípicoAssociação AD: risco de SS → monitoramento próximo
06
Escolha por Perfil de Paciente
👴
Idoso
USEMirtazapina, escitalopram, sertralina
EVITEADT (amitriptilina), paroxetina
Critérios de Beers: ADT e paroxetina potencialmente inapropriados. Risco de quedas, confusão e arritmia. Mirtazapina ajuda insônia e inapetência.
🤰
Gestante
USESertralina (mais dados)
EVITEParoxetina (CI absoluta 1º trim.)
Depressão não tratada na gestação também tem riscos fetais. Decisão compartilhada com obstetra. Sertralina é a mais estudada.
❤️
Cardiopata
USESertralina, escitalopram
EVITEADT, citalopram alta dose
ADT prolonga QT e causa hipotensão. Sertralina tem evidência de segurança pós-IAM. Escitalopram bem tolerado em doses adequadas.
⚡
Epiléptico
USESertralina, escitalopram
EVITEBupropiona (CI ABSOLUTA)
Bupropiona reduz o limiar convulsivo de forma dose-dependente. ISRS são as opções mais seguras. Checar interações com anticonvulsivantes (CYP).
🚬
Fumante
USEBupropiona (ação dupla)
EVITESe houver epilepsia ou bulimia
Bupropiona reduz o craving pelo tabaco via ação dopaminérgica e serve como antidepressivo simultaneamente.
😴
Depressão + Insônia
USEMirtazapina, trazodona
EVITEFluoxetina, bupropiona (ativadoras)
Fármacos ativadores pioram a insônia nas primeiras semanas. Mirtazapina e trazodona têm efeito hipnótico relevante.
🦵
Dor crônica / Fibromialgia
USEDuloxetina, amitriptilina (dose baixa)
EVITEDuloxetina em hepatopata grave
Duloxetina tem indicação formal para fibromialgia e polineuropatia diabética. Amitriptilina em dose baixa ainda tem papel na dor neuropática.
🔴
Depressão Resistente
USEEsketamina intranasal (supervisionada)
EVITEPsicose ativa, aneurisma, HAS grave
DRT: 2 ensaios terapêuticos adequados sem resposta. Esketamina age em horas. Somente em ambiente clínico supervisionado.
Revisou tudo? Hora de testar.
Questões por perfil clínico e por classe farmacológica no MedCaju.