Guia de leitura e revisão — mecanismos, classes, efeitos adversos e interações.
O alvo terapêutico nas infecções fúngicas é a célula do fungo. Diferentemente das bactérias, o fungo possui um tipo celular eucarionte — com membrana plasmática, ribossomos 80S, mitocôndrias e núcleo definido.
Essa complexidade cria o primeiro e maior desafio da terapêutica antifúngica: a célula do fungo se assemelha à célula humana. Quando o alvo do medicamento é parecido com o nosso próprio, o risco de efeitos adversos aumenta, o espectro de alvos disponíveis diminui, e o tratamento precisa ser mais prolongado e cuidadoso do que o antibacteriano convencional.
Tratamentos antifúngicos costumam ser mais longos, com maior necessidade de manutenção e vigilância de toxicidade — especialmente hepática e renal.
Já existem pacientes internados sem nenhuma opção terapêutica disponível. O antibiograma retorna R para todos os agentes testados. A pesquisa não consegue avançar na mesma velocidade que os microrganismos.
Antibiótico é a substância produzida por um organismo vivo (ex: penicilina, pelo fungo Penicillium). Antimicrobiano é o termo mais amplo — abrange as substâncias sintéticas também. Hoje a maioria dos agentes usados clinicamente é sintética.
Regulamentou a prescrição de antibióticos no Brasil. A receita tem validade de 10 dias. Após esse prazo, o paciente precisa ser reavaliado antes de comprar.
O mecanismo da resistência é simples: cada exposição a um antimicrobiano gera pressão seletiva sobre a flora. Os microrganismos que sobrevivem aprendem a escapar e transmitem esse aprendizado às gerações seguintes.
Uma variável subestimada é a agropecuária. Estima-se que cerca de 95% de todo antimicrobiano produzido no mundo é destinado ao uso animal e agrícola — apenas 5% é de uso humano direto. O uso preventivo em frangos e bovinos expõe a cadeia alimentar a uma quantidade massiva de antimicrobianos, gerando resistência que chega até nós indiretamente.
A localização da infecção determina a abordagem terapêutica — não apenas a escolha do antifúngico, mas a via de administração. Um fungo na mucosa oral é acessível topicamente; o mesmo fungo disseminado na corrente sanguínea exige volume de distribuição sistêmico.
Pacientes de maior risco são aqueles com imunossupressão — por quimioterapia, transplante, HIV, uso crônico de corticoides ou internação prolongada em UTI com ventilação mecânica. O paciente ventilado é especialmente vulnerável: o ventilador aumenta o acesso de microrganismos às vias aéreas inferiores, e a imunidade já está comprometida pela condição de base.
O ergosterol é o lipídio que compõe a membrana celular dos fungos — análogo ao colesterol nas células humanas. A célula humana não possui ergosterol, o que o torna um alvo terapêutico seletivo. Sem ergosterol funcional, a membrana do fungo perde integridade, se torna permeável e o microrganismo não sobrevive.
A via de síntese do ergosterol é o ponto de ataque da maioria dos antifúngicos. Cada classe age em uma enzima diferente dessa cadeia — bloqueando a produção em etapas distintas, ou ligando-se diretamente ao ergosterol já formado.
Nossa célula usa colesterol, não ergosterol. Isso permite alguma seletividade — embora imperfeita, já que os dois esteróis têm estrutura química semelhante, o que explica parte dos efeitos adversos.
Os polienos são chamados assim por possuírem múltiplas duplas ligações (insaturações) repetidas na estrutura molecular. São antibióticos — produzidos por organismos vivos do gênero Streptomyces. Seu mecanismo é único: em vez de bloquear a síntese do ergosterol, ligam-se diretamente ao ergosterol já presente na membrana, formando poros que desequilibram o fungo até levá-lo à morte.
Polieno · Streptomyces nodosus · uso injetável exclusivo
Liga-se ao ergosterol já formado na membrana → desestabiliza → forma poros → saída de eletrólitos → morte celular. Não inibe a síntese: age sobre o ergosterol que já está lá.
Principal efeito adverso. A polaridade elevada da molécula a sinaliza para excreção renal. O acúmulo no rim, combinado com eliminação lenta, causa injúria renal aguda. Monitorar creatinina. A forma lipossomal reduz, mas não elimina esse risco — a molécula é a mesma.
Polieno · Streptomyces noursei · uso local · RENAME
Mesmo mecanismo da anfotericina B, mas com absorção praticamente nula pela pele e mucosas. Age apenas localmente. Eliminada nas fezes de modo inalterado, sem alterar a microbiota do TGI.
A nistatina pode reduzir o efeito de anticoagulantes orais. Sempre investigar uso concomitante — especialmente em pacientes com risco tromboembólico alto.
Os azóis compartilham o mesmo mecanismo de ação: inibem a C14-alfa-desmetilase, enzima que converte lanosterol em ergosterol. Sem ergosterol, a membrana formada é instável e disfuncional. A diferença entre imidazóis e triazóis está na estrutura do anel e na seletividade — os triazóis são mais seletivos para a enzima fúngica e mais potentes.
Imidazóis · oral e tópico · todas as esferas de atenção
Disponível em creme vaginal com aplicador descartável. O aplicador deve ser introduzido na totalidade, com dose completa — um por noite, descartável. Cobertura para candidíase cutânea, de unhas, mucosa oral e vaginal.
Triazol · oral e EV · 1ª linha candidíase · amplamente usado
Cepas resistentes de Candida albicans, C. krusei e C. glabrata já estão descritas. Grupos de risco: HIV, uso prévio de fluconazol, CD4 baixo, uso de antituberculosos. Nesses casos, considerar alternativa desde o início.
Oral e solução. Cobre micoses sistêmicas, onicomicoses e aspergilose. Mais potente que o cetoconazol. Interação com rifampicina (reduz efeito) e bloqueadores de canal de cálcio (toxicidade).
Derivados com maior potência. Indicados após falha dos anteriores. Uso controlado pela CCIH. Também fazem nefrotoxicidade. Alto custo — liberação restrita na maioria dos hospitais.
Vários azóis (tioconazol, fluconazol) produzem mal-estar generalizado ao serem associados ao álcool. Orientar abstinência durante o tratamento e respeitar a meia-vida de eliminação após o término.
Produzida pelo Penicillium griseofulvum. Único antifúngico que age sobre o fuso mitótico — inibe a mitose ligando-se aos microtúbulos. Indicação exclusiva para tinha e onicomicose.
Reduz efeito de anticoncepcionais orais → orientar método de barreira. Efeito dissulfiram-like com álcool. Reduz efeito de anticoagulantes.
Alilamina. Inibe a esqualeno epoxidase — etapa anterior à dos azóis na síntese do ergosterol. Uso principalmente tópico. Indicada para tinhas e candidíase cutânea.
Inibe transporte de aminoácidos e síntese de proteínas, DNA e RNA. Fármaco de primeira escolha na candidíase cutânea. Presente em shampoos terapêuticos para dermatite seborreica.
Antimetabólito que compete com o ácido para-aminobenzoico. Principal uso: queimaduras — profilaxia de infecções oportunistas durante a cicatrização. Em creme, disponível nas UTIs de queimados.
Não é antifúngico clássico. Acidifica o pH vaginal, tornando o ambiente inóspito para a Candida. Usado em óvulos na candidíase vaginal de repetição como terapia de manutenção após o antifúngico.
Dermatomicose extensa (pano branco nas costas): creme — emulsão com boa espalhabilidade. Infecção localizada (pé de atleta): pomada — base vaselinada, oclusiva, concentra a substância no local. A droga pode ser a mesma; o veículo determina a eficácia clínica.
As equinocandinas representam a inovação mais importante em antifúngicos das últimas décadas. Seu mecanismo é completamente diferente de todas as outras classes: em vez de atacar a membrana celular, atuam sobre a parede celular do fungo.
Elas inibem a síntese de β-1,3-glucana, polissacarídeo estrutural essencial da parede celular fúngica. A célula humana não possui parede celular — o que teoricamente tornaria esse um alvo bastante seletivo. Na prática, ainda causam hepato e nefrotoxicidade por mecanismos indiretos.
Uso exclusivamente hospitalar e EV. Liberação controlada pela CCIH/SCIRAS por conta do alto custo. Indicadas para aspergilose invasiva, candidemia, histoplasmose e criptococose graves.
Antes de entrar no resumo final, vale visualizar os fármacos agrupados pelo que eles fazem — não pela classe química. Cada coluna é um alvo diferente na célula do fungo.
Anfotericina B · Nistatina
Ligam-se ao ergosterol já formado na membrana → formam poros → morte celular. Anfotericina B é EV hospitalar, altamente nefrotóxica. Nistatina é de uso local (UBS), absorção nula, sem efeitos sistêmicos.
Cetoconazol · Miconazol · Clotrimazol · Tioconazol
Inibem a C14-alfa-desmetilase → bloqueiam síntese de ergosterol. Uso tópico e oral. Presentes em todas as esferas de atenção. Hepatotóxicos. Interação com indutores enzimáticos.
Fluconazol · Itraconazol · Voriconazol · Posaconazol
Mesmo alvo dos imidazóis, maior seletividade e potência. Fluconazol é 1ª linha para candidíase, mas com resistência documentada. Voriconazol e posaconazol reservados para falhas e uso hospitalar controlado.
Terbinafina
Inibe a esqualeno epoxidase — etapa mais precoce que os azóis. Uso tópico, ambulatorial. Tinhas e candidíase cutânea.
Caspofungina · Micafungina · Anidulafungina
Único mecanismo via parede celular (β-1,3-glucana). EV hospitalar, alto custo, uso restrito pela CCIH. Indicadas para infecções fúngicas invasivas graves e candidemia.
Griseofulvina · Ciclopirox · Sulfadiazina de Prata · Albocresil
Griseofulvina: único antifúngico com ação no fuso mitótico. Ciclopirox: 1ª escolha candidíase cutânea. Sulfadiazina de prata: profilaxia em queimados. Albocresil: acidifica pH vaginal na candidíase de repetição.
| Fármaco | Classe | Alvo | Contexto | Principal cuidado |
|---|---|---|---|---|
| Anfotericina B | Polieno | Ergosterol (membrana) | EV hospitalar | Nefrotóxica · desoxicolato vs. lipossomal |
| Nistatina | Polieno | Ergosterol (membrana) | Local — UBS | Reduz efeito de anticoagulantes |
| Fluconazol | Triazol | C14-desmetilase | Oral/EV · 1ª linha | Resistência Candida · CI gravidez/IR |
| Itraconazol | Triazol | C14-desmetilase | Oral · sistêmico | Rifampicina reduz efeito |
| Cetoconazol | Imidazol | C14-desmetilase | Oral/tópico | Hepatotóxico · antiácidos reduzem absorção |
| Voriconazol | Triazol 2G | C14-desmetilase | Oral/EV · CCIH | Nefrotóxico · alto custo |
| Terbinafina | Alilamina | Esq. epoxidase | Tópico · ambulatorial | — |
| Griseofulvina | Outro | Fuso mitótico | Oral · tinha / onicomicose | Álcool · anticoncepcional oral |
| Ciclopirox | Outro | AA / DNA / RNA | Tópico · 1ª escolha | — |
| Caspofungina | Equinocandina | β-1,3-glucana (parede) | EV · hospitalar | Hepato/nefrotóxico · CCIH |
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